Tumornecrosefactor

Tumornecrosefactor (TNF): bepaling van TNF; TNF-waarde; behandeling met anti-TNF-geneesmiddelen; terugverdientijd voor meer efficiëntie

Tumornecrosefactor (TNF) - (TNF-alfa of cachectine) is een niet-geglycosyleerd eiwit. De naam van TNF komt van zijn antitumoractiviteit.

Effecten:

  • TNF wordt gesynthetiseerd door geactiveerde macrofagen en heeft cytotoxische, immunomodulerende en ontstekingsremmende effecten.
  • TNF is betrokken bij antivirale, antitumor- en transplantaatimmuniteit.
  • Bij sommige tumoren heeft TNF een cytostatisch en cytolytisch effect.
  • TNF stimuleert macrofagen.
  • In een hoge concentratie is TNF in staat endotheelcellen te beschadigen en de microvasculaire permeabiliteit te vergroten, het hemostase-systeem en complement te activeren, gevolgd door de accumulatie van neutrofielen en intravasculaire microthrombusvorming (DIC-syndroom).
  • TNF beïnvloedt het lipidenmetabolisme, de bloedstolling, insulinegevoeligheid en de gezondheid van het endotheel, evenals een aantal andere functies.
  • TNF onderdrukt de groei van tumorcellen en reguleert een aantal metabolische processen, evenals de activiteit van de immuunrespons op infectieuze agentia, die het ongecontroleerde gebruik van anti-TNF-geneesmiddelen voorkomt en vragen oproept over hun veiligheid.
Afb.: Het ontwikkelingsmechanisme van aandoeningen van de mucociliaire klaring bij COPD met deelname van TNF-alfa

Wat zijn de mechanismen van TNF-antitumorwerking:

  • TNF heeft een doelgericht effect op een kwaadaardige cel via TNF-receptoren, veroorzaakt geprogrammeerde celdood of onderdrukt het proces van deling; stimuleert ook de productie van antigenen in de aangetaste cel;
  • stimuleert "hemorragische" tumornecrose (dood van kankercellen).
  • blokkering van angiogenese - onderdrukking van de groei van tumorvaten, schade aan tumorvaten zonder gezonde vaten te schaden.

Kenmerken van het antitumoreffect van TNF:

  • TNF tast niet alle tumorcellen aan; cellen die resistent zijn tegen cytotoxische werking produceren zelf endogeen TNF en actieve nucleaire transcriptiefactor NF-kB.
  • een aantal cellen vertoont een dosisafhankelijk effect van TNF, het gecombineerde gebruik van de cytokines TNF en IFN-gamma geeft in veel gevallen een veel sterker effect dan bij behandeling met een van deze geneesmiddelen;
  • TNF werkt op tumorcellen die resistent zijn tegen chemotherapie, en TNF-gebaseerde therapie in combinatie met chemotherapie kan de aangetaste cellen effectief doden.


Diagnostiek:

Het TNF-gehalte wordt verlaagd bij:
Het TNF-gehalte wordt verhoogd bij:
Studie:
  • primaire en secundaire immunodeficiënties;
  • AIDS;
  • ernstige virale infecties;
  • ernstige brandwonden, verwondingen;
  • behandeling met cytostatica, immunosuppressiva, corticosteroïden.
  • DIC-syndroom;
  • sepsis;
  • infectieziekten;
  • allergische en auto-immuunziekten;
  • crisis van afwijzing van orgaandonoren bij ontvangers;
  • oncologische ziekten.
Voorbereiding op de studie: 's ochtends op een lege maag
Materiaal: serum
Methode: ELISA
Apparaat - Microlab Star ELISA.
Norm: tot 87 pkg / ml
Referentiewaarden: 0 - 8,21 pg / ml.

Data interpretatie
Verhoogde concentratieVerminderde concentratie
  1. Sepsis (de inhoud kan fasisch zijn - een toename aan het begin en een afname met een uitgesproken langdurige infectie als gevolg van de uitputting van afweermechanismen).
  2. Septische shock.
  3. DIC-syndroom.
  4. Allergische ziekten.
  5. Beginperiode bij HIV-infectie.
  6. Obesitas.
  7. In de acute periode van verschillende infecties.
  1. Ernstige en aanhoudende virale infecties.
  2. Oncologische ziekten.
  3. AIDS.
  4. Secundaire immunodeficiëntie.
  5. Verwondingen, brandwonden (ernstig).
  6. Myocarditis.
  7. Medicijnen nemen: immunosuppressiva, cytostatica, corticosteroïden.

Hoe belangrijk is TNF-functie in het menselijk lichaam?

TNF speelt een belangrijke rol bij de immunologische bescherming van het menselijk lichaam tegen infecties en bij de beheersing van tumorgroei. Op basis van gegevens van 3.500 patiënten behandeld met antilichamen tegen TNF (Infliximab - Remicade en Adalimumab - Humira), toonde de studie aan dat remming van TNF bij deze patiënten de ontwikkeling van ernstige infecties met 2 keer verhoogde en de groei van tumoren met 3,3 keer.


De volgende mechanismen van TNF-invloed worden onderscheiden:

  1. Cytotoxisch effect op zowel tumorcellen als door virussen aangetaste cellen.
  2. Stimuleert de vorming van andere werkzame stoffen - leukotriënen, prostaglandinen, tromboxaan.
  3. Heeft een immunomodulerend en ontstekingsremmend effect (wanneer macrofagen en neutrofielen worden geactiveerd).
  4. Verhoogde membraanpermeabiliteit.
  5. Verbeterde insulineresistentie (een effect dat leidt tot de ontwikkeling van hyperglycemie, mogelijk als gevolg van remming van de activiteit van de insulinereceptortyrosinekinase, evenals stimulering van lipolyse en een verhoging van de concentratie vrije vetzuren).
  6. Schade aan het vasculaire endotheel en verhoogde capillaire permeabiliteit.
  7. Activering van het hemostase-systeem.


De waarde van TNF-bepaling:

TNF speelt een belangrijke rol bij de pathogenese en therapiekeuze voor verschillende pathologieën: septische shock, auto-immuunziekten (reumatoïde artritis), endometriose, ischemische hersenschade, multiple sclerose, dementie bij AIDS-patiënten, acute pancreatitis, neuropathieën, alcoholische leverschade en afstoting van transplantaten. TNF wordt beschouwd als een van de belangrijke markers van schade aan het leverparenchym en heeft, samen met andere cytokines, diagnostische en prognostische waarde bij de behandeling van hepatitis C.

Een verhoogd TNF-gehalte in het bloed duidt op ernstig chronisch hartfalen. Verergering van bronchiale astma wordt ook geassocieerd met verhoogde productie van TNF.

Indicaties voor het voorschrijven van een analyse voor het bepalen van het niveau van TNF:

  • Diepgaande studie van de immuunstatus bij ernstige acute, chronische, infectieuze en auto-immuunziekten.
  • Oncologie.
  • Ernstige mechanische verwondingen en brandwonden.
  • Atherosclerotische laesies van de bloedvaten van de hersenen en het hart.
  • Reumatoïde artritis en collagenose.
  • Chronische longpathologie.

Inflammatoire CD4 T-celactiviteit

Voor sommige bacteriën (veroorzakers van tuberculose, lepra, pest) zijn macrofagen de "habitat". Gevangen als gevolg van fagocytose in fagolysosomen, worden pathogenen beschermd tegen zowel antilichamen als cytotoxische T-lymfocyten.

Door de activiteit van lysosomale enzymen te onderdrukken, vermenigvuldigen deze bacteriën zich actief in de cel en worden zo de oorzaak van een acuut infectieus proces. Het is geen toeval dat de ziekten die als voorbeeld genoemd worden, geclassificeerd worden als bijzonder gevaarlijke infecties..

In deze tamelijk moeilijke situatie in het lichaam zijn er echter krachten die de verspreiding van ziekteverwekkers voorkomen, en ze worden voornamelijk geassocieerd met de CD4 T-ontstekingscellen.

De deelname van dit type lymfocyten aan de organisatie van de immuunrespons wordt gerealiseerd door de activering van macrofagen. Geactiveerde macrofagen zijn niet alleen bestand tegen intracellulaire pathogenen, maar krijgen in sommige gevallen aanvullende eigenschappen die niet geassocieerd worden met antibacteriële werking, bijvoorbeeld het vermogen om kankercellen te vernietigen.

Er zijn twee signalen nodig om macrofagen te activeren

De eerste is interferon-gamma (IF-gamma). Het is het meest karakteristieke cytokine dat wordt geproduceerd door inflammatoire CD4 T-cellen. Helper T-cellen scheiden dit cytokine niet uit en kunnen macrofagen niet op de normale manier activeren.

Het tweede signaal voor macrofaagactivering is TNF-alfa aan het oppervlak, dat tot expressie wordt gebracht nadat T-cellen de ontsteking van het immunogeen op het macrofaagmembraan hebben herkend. TNF-alfa-antilichamen annuleren het tweede signaal.

Cytotoxische T-cellen worden onmiddellijk actief na antigeenherkenning, waardoor de potentiële gereedheid van het moleculaire apparaat wordt gerealiseerd om doelcellen te vernietigen door middel van apoptose of necrose. Daarentegen besteden inflammatoire CD4 T-cellen, na herkenning van antigeen op het oppervlak van macrofagen, uren aan het synthetiseren van de novo-mediatoren die macrofagen activeren. De nieuw gesynthetiseerde cytokines, verzameld in microvesicles, dringen door in macrofagen op de plaats van contact met T-cellen. Zo'n direct pad, zoals in het geval van cytotoxische T-lymfocyten, is het meest economisch en functioneel verantwoord, omdat het geen invloed heeft op naburige, niet-geïnfecteerde cellen..

In macrofagen, geactiveerd door contact met inflammatoire T-cellen en als gevolg van de uitscheiding van IF-gamma, worden een aantal biochemische veranderingen geïnitieerd, die deze cellen sterke antibacteriële eigenschappen geven.

Figuur: functionele activiteit van inflammatoire CD4 T-cellen. Geïnfecteerde macrofagen zijn de belangrijkste doelwitten van CD4 T-cellen bij ontstekingen. Als resultaat van herkenning van het immunogene complex op CD4-macrofagen, brengen inflammatoire T-cellen tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa) op hun oppervlak tot expressie en verhogen ze de productie van interferon-gamma (IF-gamma). De gecombineerde werking van cytokines zorgt voor een efficiëntere vorming van fagolysosomen, accumulatie van zuurstofradicalen en stikstofoxide, die bactericide eigenschappen hebben, verhoogde expressie van MHC klasse II-moleculen en verhoogde productie van tumornecrosefactor-alfa. Een dergelijke activering van biochemische processen in macrofagen draagt ​​niet alleen bij aan de intracellulaire vernietiging van bacteriën, maar bepaalt ook de extra opname van T-cellen in de immuunrespons

Onder de omstandigheden van interactie van macrofagen met T-ontstekingscellen, wordt een efficiëntere fusie van fagosomen waargenomen die bacteriën met lysosomen zijn binnengedrongen - de houders van proteolytische enzymen die intracellulaire pathogenen vernietigen. Het proces van fagocytose gaat gepaard met de zogenaamde zuurstofexplosie - de vorming van zuurstofradicalen en stikstofoxide, die bacteriedodende activiteit hebben.

Bij co-stimulatie met TNF-alpha en IF-gamma is dit proces veel actiever. Bovendien versterken geactiveerde macrofagen de expressie van MHC klasse II-moleculen en TNF-alfa-receptor, wat leidt tot de rekrutering van extra naïeve T-cellen. Al dit evenementencomplex biedt een vrij sterke barrière tegen intracellulaire pathogenen.

Inflammatoire T-cellen die interageren met macrofagen, versterken niet alleen de biochemische processen van intramacrofagen, maar worden zelf geactiveerd en fungeren als organisatoren van een multilaterale immuunrespons op een antigeen.

Het besmettelijke proces dat wordt veroorzaakt door het reproduceren van pathogenen weerspiegelt de strijd tussen twee krachten: de pathogeen zelf en het immuunsysteem van de gastheer. De pestpathogeen Yersenia pestis heeft bijvoorbeeld het vermogen om de synthese van sterk gepolymeriseerd eiwit I te induceren, dat bij zure pH op de celwand tot expressie komt..

Wordt anti-TNF-therapie echt gekenmerkt door een verhoogd risico op het ontwikkelen van ernstige infectieuze processen??

Het verhoogde risico op het ontwikkelen van infecties, waaronder tuberculose, is het belangrijkste onderwerp van discussie bij het bespreken van de veiligheid van TNF-remmers Eerdere onderzoeken naar anti-TNF-therapie lieten geen significante toename van de incidentie van ernstige infecties zien, hoewel er aanwijzingen werden gevonden die deze mogelijkheid aantoonden. Analyse van gegevens uit het Duitse biologische register bracht een tweevoudige toename van het risico op ernstige infecties aan het licht. In vervolgonderzoeken bleef ook de afhankelijkheid van de mate van risico op tijd bestaan. Een van de mogelijke verklaringen voor deze afhankelijkheid is de veronderstelling dat de mate van risico het gevolg is van een verlaging van de dosis glucocorticoïden met de effectiviteit van anti-TNF-geneesmiddelen, een afname van de ernst van de ziekte en een afname van het aantal vatbare patiënten (bij patiënten die tot de risicogroep behoren, traden infecties op vroegtijdig, aan het begin van de behandeling, waardoor ze de behandeling hebben geannuleerd, waardoor de behandeling alleen werd voortgezet in een cohort van patiënten met een laag infectierisico).

In een onderzoek van Grijalva et al. de absolute incidentie van infecties bij de vergelijkende groep patiënten was veel hoger dan in andere onderzoeken bij patiënten die geneesmiddelen kregen die het beloop van reumatoïde artritis wijzigen.

Contra-indicaties:
Anti-TNF-therapie mag niet worden voorgeschreven aan verzwakte patiënten en aan degenen die een infectieziekte hebben gehad. in beide gevallen hebben ze een hoog infectierisico.

Het antitumoreffect van TNF wordt versterkt door de combinatie van TNF met IFN-gamma

Het geconstrueerde fusie-eiwit α-tumornecrosefactor-thymosine-a1 (TNF-T) heeft een sterk immunostimulerend effect. In termen van het spectrum en de werking van tumorcellen, doet TNF-T niet onder voor en in sommige tumoren is het superieur aan menselijk TNF. Tegelijkertijd heeft TNF-T een 100 keer lagere totale toxiciteit dan TNF, wat wordt bevestigd door klinische onderzoeken bij het N.N. N.N. Blokhin (Moskou) en N.N. N. N. Petrova (St. Petersburg). Voor het eerst ter wereld heeft de kliniek bevestigd dat de toevoeging van thymosine-a1 aan TNF de algehele toxiciteit verminderde en nieuwe eigenschappen gaf.

Werkzaamheid van ustekinumab bij de ziekte van Crohn na behandeling met TNF-alfablokkers en een alfa-4-bèta-7-integrineremmer. Klinische observatie

Ondanks de volledige reikwijdte van de medicamenteuze behandeling die wordt uitgevoerd volgens het aanbevolen algoritme, kan de effectiviteit van sommige genetisch gemanipuleerde biologische geneesmiddelen (GMBD's) in de loop van de tijd afnemen. Het opnieuw voorschrijven van een BA met een vergelijkbaar (anti-TNF-alfa) en zelfs een ander (anti-alfa-4-beta-7-integrine) werkingsmechanisme is minder effectief dan het eerste recept van het medicijn. Een klinisch voorbeeld toont de effectiviteit van ustekinumab in het progressieve en moeilijk te beheersen beloop van de ziekte van Crohn. Het medicijn kan worden gebruikt in geval van resistentie tegen anti-TNF-alfa en anti-alfa-4-beta-7-integrine-geneesmiddelen.

Ondanks de volledige reikwijdte van de medicamenteuze behandeling die wordt uitgevoerd volgens het aanbevolen algoritme, kan de effectiviteit van sommige genetisch gemanipuleerde biologische geneesmiddelen (GMBD's) in de loop van de tijd afnemen. Het opnieuw voorschrijven van een BA met een vergelijkbaar (anti-TNF-alfa) en zelfs een ander (anti-alfa-4-beta-7-integrine) werkingsmechanisme is minder effectief dan het eerste recept van het medicijn. Een klinisch voorbeeld toont de effectiviteit van ustekinumab in het progressieve en moeilijk te beheersen beloop van de ziekte van Crohn. Het medicijn kan worden gebruikt in geval van resistentie tegen anti-TNF-alfa en anti-alfa-4-beta-7-integrine-geneesmiddelen.

De ziekte van Crohn (CD) is een multifactoriële chronische aandoening van het spijsverteringsstelsel met een immuno-inflammatoire aard met transmurale, segmentale, granulomateuze ontsteking met de ontwikkeling van lokale en systemische laesies [1, 2]. CD verwijst naar inflammatoire darmziekte (IBD). Op dit moment is de pathogenese van IBD goed bekend [3]. Deze omstandigheid maakte het mogelijk om een ​​biologische therapie voor CD en colitis ulcerosa te ontwikkelen met behulp van de zogenaamde gerichte genetisch gemanipuleerde biologische geneesmiddelen (GIBP), die de belangrijkste elementen van ontsteking (cytokines) beïnvloeden. Bij IBD worden geneesmiddelen uit verschillende farmacologische groepen actief gebruikt: tumornecrosefactor (TNF) alfablokkers (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol), een alfa-4-bèta-7-integrineremmer (vedolizumab), een Janus-kinaseblokker (tofacitinib).

De werkingsmechanismen van deze medicijnen bij CD zijn niet universeel, de medicijnen beïnvloeden niet alle ontstekingselementen [4]. Sommige patiënten hebben geen primaire respons op therapie met TNF-alfablokkers, die wordt beschouwd als de ineffectiviteit van de primaire therapie - 10-20% [5, 6]. Bovendien stopt 17-22% van de patiënten die aanvankelijk reageerden op therapie met TNF-alfablokkers de behandeling vanwege een secundair verlies van respons op therapie of de ontwikkeling van bijwerkingen (AE's) [5, 6]. In 19-40% van de gevallen is een verhoging van de dosis van het medicijn of een verlaging van de intervallen tussen injecties vereist [5]. Tot 26-37% van de patiënten stopt de behandeling binnen het eerste jaar, tot 28-41% - in het tweede jaar van de behandeling met TNF-alfablokkers [6], wat wordt beschouwd als falen van secundaire therapie.

Als therapie met het eerste anti-TNF-alfa-medicijn niet effectief is, wordt de patiënt meestal overgeschakeld naar een andere TNF-alfablokker. De reactie op de tweede TNF-alfablokker houdt op zijn beurt rechtstreeks verband met de reden waarom de arts de patiënt van het ene medicijn op het andere anti-TNF-alfa-medicijn schakelt [5]. Dit wijst op de noodzaak van de introductie van nieuwe geneesmiddelen die de belangrijkste mechanismen van de ontwikkeling van de ziekte beïnvloeden..

Er is vastgesteld dat interleukine (IL) 23 het belangrijkste regulerende cytokine is dat de barrièrefunctie en interne homeostase bepaalt, de immuunrespons van het Th17-type regelt en een link legt tussen de aangeboren en verworven immuniteit [7, 8]. Gelijktijdige werking op IL-12 en IL-23 als gevolg van het richten van de gemeenschappelijke p40-subeenheid leidt tot het blokkeren van de daaropvolgende cascade van effectorcytokines die betrokken zijn bij de pathogenese van IBD. In een genoom-brede studie werd de leidende rol van IL-23 als de "belangrijkste regulerende cytokine" bij CD bevestigd [9].

Volgens talrijke studies heeft de remming van de regulerende cytokines IL-12/23 een aantal voordelen ten opzichte van de blokkering van effectorcytokines (TNF-alpha, IL-17) vanwege een mogelijk langdurig, stabiel resultaat van therapie en een zeldzamer regime van medicijntoediening. Daarom kan een nieuw gericht genetisch gemanipuleerd biologisch geneesmiddel (GBP), ustekinumab, dat nieuw bestudeerde cytokinedoelen treft die een belangrijke rol spelen in de pathogenese van CD, veelbelovend zijn bij de behandeling van de ziekte [7-10].

Ustekinumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat behoort tot de farmacotherapeutische groep van immunosuppressiva, IL-remmers. Ustekinumab bindt specifiek aan de p40-eiwitsubeenheid die veel voorkomt bij IL-12 en IL-23, waardoor hun binding aan de IL-12R1-receptor, die tot expressie komt op het oppervlak van T-lymfocyten, wordt geremd. In de Russische Federatie werd in 2019 een nieuwe indicatie voor dit medicijn, BC, geregistreerd. Het medicijn was eerder goedgekeurd voor de behandeling van psoriasis en artritis psoriatica [11].

In klinische fase IIB- en III-onderzoeken heeft ustekinumab, toegediend aan patiënten met matige tot ernstige CD, goede langetermijnresultaten laten zien bij het bereiken van klinische, steroïdeloze en endoscopische remissie [12-16].

Bovendien wordt ustekinumab, in tegenstelling tot placebo, gekenmerkt door een hoge mate van symptomatische (één tot twee weken) en klinische remissie (3 tot 8 weken), een goed veiligheidsprofiel [17-19].

In 2018–2019 ustekinumab is opgenomen in alle klinische richtlijnen en richtlijnen van de professionele medische gemeenschap voor de behandeling van CD. Het wordt door het American College of Gastroenterologists (ACG) erkend als een eerste- en tweedelijnsbehandeling voor BA's bij matige tot ernstige CD voor de diagnose en behandeling van de ziekte van Crohn bij volwassenen (2018), de British Association of Gastroenterologists (2019), de Ulcerative Colitis Research Society en Ziekte van Crohn (ECCO).

Momenteel is in de praktijk ervaring opgedaan met de behandeling van patiënten die met ustekinumab worden behandeld. Een recent gepubliceerde systematische review met een meta-analyse bracht de resultaten samen van 13 observationele studies bij 1450 patiënten (gemiddeld had meer dan 90% van de patiënten eerder gebruik van TNF-remmers). Volgens de samengevoegde gegevens van observationele studies was het bereiken van klinische respons en klinische remissie tijdens de inductieperiode van behandeling met ustekinumab (8-16 weken) 56% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 43-68; bereik 16-94%; I2 = 94 %) en 34% (95% BI 25-45; bereik 15-58%; I2 = 90%), respectievelijk. De gecombineerde evaluatie van de resultaten van onderhoudstherapie, die werd uitgevoerd afhankelijk van de studie in de periode van 24-52 weken, toonde het bereiken van klinische respons, klinische remissie, endoscopische respons en remissie aan - respectievelijk 62, 40, 56 en 19%. Er was een lage mate van verlies van respons bij patiënten die reageerden op toediening van inductiemedicatie, 13% (95% BI 8-20; spreiding: 4-27%; I2 = 83%). Deze gegevens komen overeen met de resultaten van klinische onderzoeken van het UNITI-programma [15, 20].

In de praktijk is een goed veiligheidsprofiel van ustekinumab aangetoond met lage bijwerkingen, infecties / infusiereacties. Het aantal infectieuze complicaties was laag en vergelijkbaar met het niveau dat werd geregistreerd in het prospectieve observationele PSOLAR-register (12.000 patiënten met psoriasis). Het veiligheidsprofiel van ustekinumab is superieur aan dat van infliximab, adalimumab, etanercept en immunosuppressiva. Volgens het PSOLAR-register is de incidentie van ernstige infecties het laagst tijdens behandeling met ustekinumab vergeleken met andere BA's: 0,93 per 100 patiëntjaren [19, 20]. Een vergelijkbare trend werd waargenomen bij de analyse van een subgroep van patiënten met een combinatie van psoriasis en IBD in dit register. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat veiligheidsgegevens bij patiënten met psoriasis niet noodzakelijkerwijs geëxtrapoleerd worden naar patiënten met CD, aangezien de eerste gewoonlijk bij lagere doses wordt gebruikt..

Een recente meta-analyse vergeleek de incidentie van reactivering van tuberculose met ustekinumab en verschillende anti-TNF-geneesmiddelen in klinische fase II- en III-onderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica, psoriasis, artritis psoriatica, CD en colitis ulcerosa. Het percentage complicaties was significant lager bij patiënten die werden behandeld met ustekinumab [21]. Samengevoegde gegevens van vijf klinische onderzoeken met ustekinumab bij patiënten met psoriasis toonden geen reactivering van latente tuberculose met ustekinumab [22].

Ustekinumab heeft dus een hoge werkzaamheid en veiligheid aangetoond als geneesmiddel voor de inductie en handhaving van remissie bij patiënten met matige tot ernstige CD na de ineffectiviteit van therapie met TNF-alfablokkers of conventionele immunosuppressiva. In ons land is de effectiviteit van ustekinumab in de tweede lijn van CD-therapie nog niet beschreven. Onze klinische observatie is een van de eerste in de huisartspraktijk, die de mogelijkheid aantoont om ustekinumab te gebruiken met de ineffectiviteit van andere GIBP.

Patiënt V., geboren in 1998, merkte in december 2013 een toename van de lichaamstemperatuur op tot 39 ° C zonder catarrale verschijnselen. Voor het onduidelijke ontstaan ​​van de koorts onderging ze onderzoek en behandeling in het Children's City Clinical Hospital No. 13, genoemd naar N.F. Filatov. Bij onderzoek was het infectieuze ontstaan ​​van koorts uitgesloten. De patiënt kreeg echter tot 6-8 keer per dag last van vloeibare ontlasting vermengd met bloed en slijm. In januari 2014 werd de patiënt voor verder onderzoek opgenomen in het Izmailovo Children's City Clinical Hospital. Tijdens de colonoscopie werden erosieve en hemorragische veranderingen in de dikke darm onthuld. Een diagnose van colitis ulcerosa werd vastgesteld en therapie met mesalazine 3 g / dag werd voorgeschreven. Tegen de achtergrond van de therapie werd positieve dynamiek opgemerkt - regelmatige stoelgang, twee tot drie keer per dag, zonder bloed en slijm. Als gevolg van veranderingen in klinische en biochemische bloedtesten (hemoglobine - 101 g / l, leukocyten - 14,2 x 109 / l, steekneutrofielen - 12%, erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR) - 35 mm / uur, C-reactief proteïne (CRP) - 101,9 mg / l, serumijzer - 1,6 μm / l, ferritine - 6 μg / l, totaal proteïne - 58 g / l, albumine - 28,5 g / l) in september 2014. de patiënt werd opgenomen op de 12e afdeling gastro-enterologie van het Morozov Children's City Clinical Hospital van het Moscow Department of Health voor video-capsule-endoscopie.

De studie onthulde meerdere ulceratieve hemorragische veranderingen in het jejunum, ileum en colon, wat het mogelijk maakte om CD te diagnosticeren met laesies van het jejunum, ileum en colon, chronisch terugkerend beloop van ernstige hoge activiteit. Hypoproteïnemie, hypoalbuminemie, bloedarmoede door ijzertekort.

Overeenkomstig algemeen aanvaarde aanbevelingen werd therapie uitgevoerd: prednisolon 60 mg / dag, azathioprine 100 mg / dag, sulfasalazine 3 g / dag, lokale therapie (microclysters met dexamethason 4 mg). Tegen de achtergrond van de therapie werden regelmatige stoelgang opgemerkt - eenmaal per dag zonder bloed en slijm. Drie maanden na het stopzetten van prednison deed zich opnieuw een verergering van de ziekte voor: losse ontlasting tot wel tien keer per dag vermengd met bloed. De ziekte werd opnieuw gecompliceerd door hypoalbuminemie, bloedarmoede door ijzertekort.

Uitgevoerde CT-enterografie: CT-beeld komt overeen met CD van de dunne darm en ileum I - II-stadia. Mesenteriale lymfadenopathie. De therapie met glucocorticosteroïden werd hervat, de therapie met immunosuppressiva werd voortgezet, de correctie van water-elektrolyt- en proteïne-energiestoornissen werd uitgevoerd.

Vanwege de hoge activiteit en de vorming van hormoonafhankelijkheid werd in 2015 gestart met anticytokine-therapie van BAI's met infliximab volgens het standaardschema van 5 mg / kg. De patiënt bleef azathioprine 100 mg / dag innemen. Tijdens therapie werd klinische en endoscopische remissie van de ziekte bereikt.

In juli 2015 werd een controle-colonoscopie uitgevoerd: het slijmvlies van de blinde, stijgende, transversale colon en distale sigmoïde colon was focale hyperemie. Het vaatpatroon wordt gladgestreken. Plooien van normale hoogte. Het slijmvlies van de rest van de secties is roze, glad en glanzend. Het vaatpatroon wordt versterkt en opnieuw opgebouwd. Enkele pseudo-poliepachtige gezwellen tot een diameter van 0,3 cm worden bepaald. Geen contactbloeding.

Van 2015 tot 2017 voelde de patiënt zich bevredigend tegen de achtergrond van therapie met infliximab in combinatie met immunosuppressiva. In december 2017 verschenen er echter losse ontlasting tot 4-6 keer per dag vermengd met bloed en slijm. Optimalisatie van de behandeling met infliximab werd uitgevoerd - toediening van het geneesmiddel in een dosis van 5 mg / kg lichaamsgewicht om de vier weken. Ondanks de geoptimaliseerde therapie bleven losse ontlasting tot vier keer per dag vermengd met bloed en slijm. Vanwege de secundaire ineffectiviteit van infliximab werd de patiënt overgezet naar een andere GIBP - certolizumab pegol. Tegen de achtergrond van de behandeling werd positieve dynamiek opgemerkt: buikpijn afgenomen, ontlasting drie tot vier keer per dag, de hoeveelheid bloed in de ontlasting nam af.

Controle ileocolonoscopie van 28 januari 2018: het slijmvlies van het ileum, de transversale colon en de sigmoïde colon is helder hyperemisch, scherp oedemateus. Het vaatpatroon is afwezig. Pusachtig slijm en bloed in het lumen. Er worden meerdere drainage-ulceratieve defecten met een veelhoekige vorm bepaald, waarvan sommige 1/3 van de darmomtrek in beslag nemen. Ernstige contactbloeding wordt opgemerkt. Het lumen van deze afdelingen is door oedeem vernauwd. Het slijmvlies van de rest van de dikke darm is roze, glad, glanzend met matige hyperemie en oedeem ter hoogte van de plooien in de stijgende dikke darm. Het vaatpatroon is verschillend. Cirkelvormige plooien van het slijmvlies van gemiddelde grootte. De darmwanden zijn elastisch. De darmtoon blijft behouden. Conclusie: CD, hoge ontstekingsactiviteit.

Duidelijke abdominale röntgenfoto's vertoonden een laag niveau van darmvloeistof. Obstructie van de dunne darm.

Echografisch onderzoek (echografie) van 2 februari 2018 onthulde echotekenen van obstructie van de dunne darm, ontstekingsveranderingen van het jejunum en ileum, inflammatoire infiltratie van weefsel, een kleine hoeveelheid vrije vloeistof in de tussenloopruimte (figuur 1).

In verband met de geïdentificeerde acute darmobstructie werd de patiënt opgenomen in de afdeling coloproctologie, waar het tegen de achtergrond van conservatieve therapie mogelijk was om de verschijnselen van dunne darmobstructie op te lossen.

Tegen de achtergrond van voortgezette behandeling met certolizumab pegol, matige buikpijn voor een stoel, bleven dunne ontlasting tot 4-6 keer per dag met bloedstroken zonder significante dynamiek. Rekening houdend met de aanhoudende activiteit van CD en de ineffectiviteit van twee TNF-alfaremmers, werd de behandeling met glucocorticosteroïden 120 mg / kg intraveneus gestart, werd de behandeling met immunosuppressiva voortgezet en werd besloten een GBP voor te schrijven met een ander werkingsmechanisme van vedolizumab volgens het goedgekeurde schema.

Tegen de achtergrond van therapie (2018–2019) werd een zwak positieve trend opgemerkt: matige pijn in de buik voordat de ontlasting aanhield, losse ontlasting tot vier tot vijf keer per dag met bloed bespoten. De volgende veranderingen werden onthuld in bloedonderzoeken vóór aanvang van de behandeling met vedolizumab. Algemene klinische bloedtest (CBC): hemoglobine - 98 g / g, leukocyten - 14,2 x 109 / l, steekneutrofielen - 12%, ESR - 45 mm / uur. Biochemische bloedtest: CRP - 51,8 mg / l, serumijzer - 3,6 μm / l, ferritine - 18 μg / l, totaal eiwit - 60 g / l, albumine - 29,5 g / l. De fecale calprotectinespiegel is meer dan 1800 μg / g. In de dynamiek tegen de achtergrond van de therapie met vedolizumab (na optimalisatie van de therapie) toonde de OAC: hemoglobine - 104-108 g / l, leukocyten - 9,9-8,3 × 109 / l, steek neutrofielen - 8-10%, ESR - 25– 35 mm / uur Biochemische bloedtest: CRP - 22,0-14,9 mg / l, serumijzer - 6,5-7,3 micron / l, ferritine - 23-44 μg / l, totaal eiwit - 60-62 g / l, albumine - 30,0-31,5 g / l. Fecaal calprotectinespiegel - 1200-900 mcg / g.

In februari 2020 werd de patiënt opgenomen op de afdeling voor de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen van het Moscow Clinical Scientific and Practical Center, vernoemd naar I. NET ZO. Loginova met klachten van losse ontlasting vermengd met slijm tot vijf keer per dag, opgeblazen gevoel, algemene zwakte, een temperatuurstijging in de avonduren tot 37,4 ° C. UAC: hemoglobine - 98 g / l, leukocyten - 18,3 x 109 / l, steek neutrofielen - 13%, ESR - 45 mm / uur. Biochemische bloedtest: CRP - 94,9 mg / l, serumijzer - 1,3 μm / l, ferritine - 4 μg / l, totaal eiwit - 52 g / l, albumine - 24,5 g / l. Fecale calprotectinespiegels van meer dan 1800 μg / g.

Echografie vanaf 7 februari 2020: in het terminale ileum worden oedemateuze wanden tot 8 mm dik (de norm is tot 2–4 mm) zichtbaar, er is geen differentiatie in lagen (uitgesproken oedeem), hyperechoïsche insluitsels (ulceratieve defecten) in de wanddikte. Colorectale vascularisatie wordt verbeterd met kleurendoppler-mapping. De klaring is versmald. Rond de darm - inflammatoire infiltratie van cellulose met een kleine hoeveelheid vloeistof tussen de lussen (afb.2).

Er werd medische therapie uitgevoerd: correctie van eiwit-energie en water-elektrolytstoornissen, krampstillers, infusie van het medicijn ustekinumab 390 mg intraveneus. Geen vroege en late complicaties geïdentificeerd.

Het controleonderzoek werd na acht weken uitgevoerd. Subjectief merkte de patiënt een significante verbetering van het algehele welzijn op: verlichting van pijnsyndroom, normalisatie van temperatuur, vermindering van zwakte. UAC: leukocyten - 8,0 x 109 / l, steek neutrofielen - 4%, ESR - 15 mm / uur. Biochemische bloedtest: CRP - 6,9 mg / l, serumijzer - 10,3 μm / l, ferritine - 44 μg / l, totaal eiwit - 66 g / l, albumine - 33,5 g / l. Fecaal calprotectinespiegel - 200 μg / g.

Echo op 7 april 2020: de wanden van de dunne darm zijn niet verdikt (2 mm), differentiatie in lagen is duidelijk, de structuur is niet veranderd (afb.3).

Deze klinische observatie toont de moeilijkheden aan bij het behandelen van patiënten met CD, evenals de veelbelovende mogelijkheden van immunobiologische therapie met moderne geneesmiddelen. Ondanks het volledige volume van de medicamenteuze behandeling, uitgevoerd volgens het aanbevolen algoritme [2], kan de effectiviteit van sommige BA's in de loop van de tijd afnemen. Het opnieuw voorschrijven van een BA met een vergelijkbaar (anti-TNF-alfa) en zelfs een ander (anti-alfa-4-beta-7-integrine) werkingsmechanisme is minder effectief dan het eerste recept van het medicijn. Desalniettemin was het gebruik van ustekinumab in dit klinische geval, met een progressieve en moeilijk te controleren CD-kuur, effectief, wat de mogelijkheid bevestigde van het gebruik ervan bij patiënten met resistentie tegen anti-TNF-alfa en anti-alfa-4-bèta-7-integrine-geneesmiddelen..

De benadering die is gebaseerd op het moderne concept van behandeling van CD [15] maakt het mogelijk dat ustekinumab wordt beschouwd als een medicijn dat kan worden gebruikt wanneer alternatieve behandeling van de ziekte niet effectief is. Tegelijkertijd kan ustekinumab, rekening houdend met de gegevens van klinische en observationele studies en de opgedane ervaring met het gebruik van het geneesmiddel in andere therapeutische gebieden, een veelbelovend alternatief zijn voor de behandeling van patiënten met matige CD in gevallen van ineffectiviteit of intolerantie voor basistherapie. Bijzonder aantrekkelijk is het gebruik van het geneesmiddel om op lange termijn werkzaamheid en een duurzaam behandelresultaat te bereiken bij patiënten met een hoog risico op infectieuze complicaties, met significante comorbide ziekten (III-IV klasse van hartfalen, diabetes, demyeliniserende ziekten), met extra-intestinale manifestaties van CD, bij jonge patiënten en patiënten met bijkomende immuunontstekingsziekten [23-25]. Tegelijkertijd moeten binnenlandse studies gericht op het uitbreiden van het gebruik van ustekinumab bij CD zowel in de eerste als in de tweede therapielijn voor BA's worden voortgezet, en de resultaten moeten worden gepubliceerd en gebruikt bij het nemen van beslissingen over de tactiek van de behandeling van de ziekte..

Cochrane

We hebben onderzoeken beoordeeld waarin de dosis van anti-TNF-geneesmiddelen (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab en infliximab) werd verlaagd of de behandeling werd stopgezet bij mensen met reumatoïde artritis (RA) die anti-TNF-geneesmiddelen gebruikten en het goed deden. Na een systematische zoektocht naar alle relevante onderzoeken tot september 2013, vonden we zeven onderzoeken met 1203 deelnemers. Studieduur varieerde van 24 weken tot 18 maanden.

Wat is reumatoïde artritis? Waarom stoppen met het gebruik of de dosis van anti-TNF-geneesmiddelen verlagen?

Als u reumatoïde artritis (RA) heeft, valt uw immuunsysteem, dat normaal gesproken infecties bestrijdt, de bekleding van uw gewrichten aan. Hierdoor worden uw gewrichten opgezwollen, stijf (stijf) en pijnlijk. De kleine gewrichten van handen en voeten worden meestal als eerste aangetast. RA wordt momenteel beschouwd als een ongeneeslijke ziekte, dus de behandeling is gericht op het verminderen van pijn en stijfheid, het verbeteren van beweging en het voorkomen van gewrichtsschade..

Anti-TNF-middelen zijn biologisch voor RA. Ze verminderen RA-klachten door ontstekingen in de gewrichten te verminderen en ze verminderen gewrichtsschade zoals blijkt uit radiografische veranderingen. Het verlagen van de dosis of het stopzetten van de behandeling met anti-TNF-middelen wanneer de ziekteactiviteit laag is, kan dosisgerelateerde bijwerkingen en behandelingskosten verminderen.

Er waren gegevens beschikbaar voor slechts twee anti-TNF-middelen.

- Mensen die een verlaagde dosis etanercept kregen, hadden geen toename van de ziekteactiviteit in vergelijking met mensen die etanercept bleven ontvangen (matig kwaliteitsbewijs).

- Mensen die stopten met het ontvangen van adalimumab hadden een toename van 0,6 eenheden in ziekteactiviteit op een schaal van 0,9 tot 8 in vergelijking met mensen die adalimumab bleven ontvangen (bewijs van lage kwaliteit).

- Mensen die stopten met het gebruik van etanercept hadden een toename van 1,1 eenheden in ziekteactiviteit op een schaal van 0,9 tot 8 in vergelijking met mensen die etanercept bleven gebruiken (bewijs van matige kwaliteit).

- Mensen die probeerden hun dosis adalimumab of etanercept geleidelijk te verlagen, hadden een toename van 0,5 eenheid in ziekteactiviteit op een schaal van 0,9 tot 8 in vergelijking met mensen die adalimumab of etanercept bleven ontvangen (bewijs van lage kwaliteit).

- 91 minder mensen voor elke 1000 (mensen) bleven in remissie van RA nadat de dosis etanercept was verlaagd in vergelijking met voortgezet gebruik met 50 mg per week (absoluut verschil 9%; bewijs van lage kwaliteit).

- 413 minder mensen voor elke 1000 (mensen) bleven in remissie voor RA nadat adalimumab of etanercept was gestopt versus voortzetting van adalimumab of etanercept (absoluut verschil van 40%; bewijs van zeer lage kwaliteit).

- Er waren geen studies die onderzochten hoe geleidelijke dosisverlaging tegen TNF de remissie van RA beïnvloedt..

- Mensen die een verlaagde dosis etanercept kregen, hadden meer gewrichtsschade op röntgenfoto's van minder dan 1 eenheid op een schaal van 0 tot 448 dan mensen die etanercept bleven ontvangen (weinig of geen verandering) (bewijs van matige kwaliteit).

- Mensen die stopten met het gebruik van etanercept hadden meer gewrichtsschade op röntgenfoto's op de borst van minder dan 1 eenheid op een schaal van 0 tot 448 dan mensen die etanercept bleven gebruiken (weinig of geen verandering) (bewijs van matige kwaliteit).

- Er waren geen studies die keken naar hoe het geleidelijk verlagen van de anti-TNF-dosis gewrichtsschade op röntgenfoto's zou beïnvloeden.

- Mensen die een verlaagde dosis etanercept kregen, hadden geen functieverlies in vergelijking met mensen die etanercept bleven gebruiken (bewijs van matige kwaliteit).

- Mensen die stopten met het gebruik van etanercept hadden een toename van 0,3 op een schaal van 0 tot 3 in vergelijking met mensen die etanercept bleven gebruiken (bewijs van matige kwaliteit).

- Mensen die probeerden hun dosis adalimumab of etanercept geleidelijk te verlagen, hadden geen functieverlies in vergelijking met mensen die adalimumab of etanercept bleven gebruiken (bewijs van lage kwaliteit).

- Mensen bij wie de dosis etanercept was verlaagd, hadden minder bijwerkingen in vergelijking met mensen die etanercept bleven innemen, maar dit kan per ongeluk zijn gebeurd (matig kwaliteitsbewijs).

- Mensen bij wie de dosis etanercept was verlaagd, stopten (staakten) het onderzoek minder snel vanwege bijwerkingen dan mensen die etanercept bleven innemen, maar dit kan per ongeluk zijn gebeurd (matig kwaliteitsbewijs).

- Mensen die stopten met het gebruik van etanercept hadden meer bijwerkingen dan degenen die doorgingen met het gebruik van etanercept, maar dit kan per ongeluk zijn gebeurd (matig bewijs van kwaliteit).

- Mensen die stopten met het gebruik van etanercept stopten minder vaak met het onderzoek vanwege bijwerkingen dan mensen die etanercept bleven gebruiken, maar dit kan per ongeluk zijn gebeurd (matig kwaliteitsbewijs).

- Er waren geen studies waarin gekeken werd naar bijwerkingen van mensen die probeerden de dosis anti-TNF geleidelijk te verlagen.

We kunnen, voornamelijk op basis van bewijs van matige kwaliteit, concluderen dat het verlagen van de dosis etanercept (niet gestuurd door ziekteactiviteit) van 50 naar 25 mg per week, althans na 3-12 maanden van lage ziekteactiviteit, even effectief lijkt. evenals voortzetting van de standaarddosis in relatie tot ziekteactiviteit en functionele uitkomsten, hoewel dosisverlaging significante minimale en klinisch onbeduidende verschillen veroorzaakt in de voortgang van veranderingen op het retrogenogram. Staken van het gebruik (ook zonder aanpassing aan ziekteactiviteit) van adalimumab en etanercept is inferieur aan voortzetting van de behandeling in verband met ziekteactiviteit, radiologische resultaten en functie. De geleidelijke dosisverlaging van adalimumab en etanercept, geleid door ziekteactiviteit, lijkt iets minder te zijn dan voortgezette behandeling in relatie tot ziekteactiviteit, zonder verschil in functie. De enige studie die deze vergelijking onderzocht, omvatte echter minder (ten opzichte van voorspelde) deelnemers.

Een voorbehoud bij deze beoordeling is dat de beschikbare gegevens beperkt zijn. Bovendien beperkt heterogeniteit (heterogeniteit) tussen studies en suboptimale ontwerpkeuzes (inclusief geen dosisverlaging en stopzetting van de behandeling op basis van ziekteactiviteit en het gebruik van ontwerpen om superioriteit te beoordelen) het vermogen om definitieve conclusies te trekken. Geen van de opgenomen onderzoeken beoordeelde de veiligheid en de kosten van de behandeling op lange termijn, hoewel deze factoren specifieke redenen zijn waarom clinici dosisverlaging of stopzetting van anti-TNF-middelen overwegen.

Toekomstig onderzoek zou andere anti-TNF-middelen moeten omvatten; beoordeling van ziekteactiviteit, functie en radiologische uitkomsten na langdurige follow-up; en evaluatie van veiligheid, kosteneffectiviteit en voorspellers op lange termijn voor succesvolle dosisverlagingstitratie (terugtitratie). Door een gevalideerd exacerbatiecriterium te gebruiken, zouden niet-inferieure ontwerpen en sturende ziekteactiviteit in plaats van een vaste dosisverlaging of stopzetting van de behandeling onderzoekers in staat stellen onderzoeksresultaten beter te interpreteren en informatie voor de klinische praktijk te synthetiseren..

Anti-TNF-middelen (tumornecrosefactorremmers, TNF) zijn effectief bij patiënten met reumatoïde artritis (RA), maar het gebruik ervan gaat gepaard met (dosisafhankelijke) bijwerkingen en hoge kosten. Om overbehandeling te voorkomen, hebben verschillende onderzoeken de werkzaamheid van titratie geëvalueerd met dosisverlaging versus voortzetting van een standaarddosis..

Evalueer de voordelen en nadelen van titratie met dosisverlaging (dosisverlaging, stopzetting of geleidelijke dosisverlaging, geleid door ziekteactiviteit) van anti-TNF-geneesmiddelen (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab) op ziekteactiviteit, functioneren, kosten, veiligheid en de ernst van gewrichtsschade op röntgenfoto's, vergeleken met conventionele behandeling, bij patiënten met RA en lage ziekteactiviteit.

We zochten het Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) Nummer 8, 2013; Ovid MEDLINE (1946 tot 8 september 2013); EMBASE (van 1947 tot 8 september 2013); Science Citation Index (Web of Science); en conferentiebijeenkomsten van het American College of Rheumatology (2005-2012) en de European League Against Rheumatism (2005-2013). We hebben contact opgenomen met de auteurs van de zeven opgenomen onderzoeken om meer informatie over hun onderzoek te vragen; vijf van hen antwoordden.

Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) en gecontroleerde klinische onderzoeken (CCT's) waarin titratie wordt vergeleken met dosisverlaging (dosisverlaging, stopzetting, geleidelijke dosisverlaging op basis van ziekteactiviteit) van anti-TNF-geneesmiddelen (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab) met conventionele behandeling / zonder titratie met dosisverlaging bij patiënten met RA en lage ziekteactiviteit.

Twee review-auteurs selecteerden onafhankelijk studies, beoordeelden het risico op bias en haalden gegevens op.

Zes RCT's en één CCT (1203 deelnemers in totaal) die titratie rapporteerden met een verlaagde dosis anti-TNF, werden opgenomen. Drie onderzoeken (559 deelnemers) rapporteerden een dosisverlaging van anti-TNF in vergelijking met voortgezet anti-TNF (bij dezelfde dosis). Vijf studies (732 deelnemers) meldden stopzetting van anti-TNF versus voortgezette anti-TNF (twee studies evalueerden zowel stopzetting van anti-TNF als dosisverlaging), en één studie beoordeelde geleidelijke dosisverlaging van anti-TNF op basis van ziekteactiviteit (137 deelnemers). Deze onderzoeken omvatten alleen adalimumab en etanercept; er zijn geen gecontroleerde gegevens over andere anti-TNF-middelen. Twee studies waren full text beschikbaar; één werd beoordeeld als laag risico op vertekening en het andere hoog risico. Vijf studies waren alleen beschikbaar als een of meer abstracts (abstracts). Omdat de gegevens in deze abstracts beperkt waren, was het risico op vertekening onduidelijk. De klinische heterogeniteit tussen de onderzoeken was hoog.

Dosisverlaging van anti-TNF (alleen gegevens voor etanercept) vertoonde geen statistisch of klinisch significant verschil in de beoordeling van ziekteactiviteit in 28 gewrichten (DAS28) (verschil in gemiddelde (SD) 0,10, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) -0,11 tot 0,31) (schaal van 0,9 tot 8; hoge waarde duidt op een verslechtering van de ziekteactiviteit). Het aandeel deelnemers met een aanhoudend lage ziekteactiviteit was iets lager onder deelnemers die verlaagde doses anti-TNF-middelen kregen (hazard ratio (RR) 0,87, 95% BI 0,78 tot 0,98, verschil in absolute risico's) ) negen%). De radiografische uitkomst was iets slechter, maar niet klinisch significant, vergeleken met een voortgezette anti-TNF-behandeling (HR 0,11, 95% BI 0,08 tot 0,14) (schaal 0 tot 448; een hoge score duidt op meer gewrichtsschade). Functie was niet statistisch verschillend tussen verlaging van de anti-TNF-dosis en voortgezet gebruik (bij dezelfde dosis) (HR 0,10, 95% BI 0,00 tot 0,20) (schaal 0 tot 3; hoge waarde duidt op een slechtere werking ). Hervatting van behandeling met anti-TNF na falen met dosisverlaging toonde een risico van 5% op aanhoudende verergering van de ziekte. Gegevens over het aantal ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) (RR 0,58, 95% BI 0,23 tot 1,45, APP -2%) en uitval als gevolg van bijwerkingen (AE's) (RR 0,57, 95% BI 0,17 tot 1,92, APP - 1%) waren niet doorslaggevend. De meeste resultaten waren gebaseerd op bewijs van matige kwaliteit.

Deelnemers die stopten met anti-TNF (gegevens voor adalimumab en etanercept) hadden een hoger dan gemiddelde DAS28 (DAS28-erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR): HR 1,10, 95% -BI 0,86 tot 1,34) en DAS28-C- reactief proteïne (CRP): HR 0,57 95% BI -0,09 tot 1,23) en het is minder waarschijnlijk dat het in een lage ziekteactiviteit blijft (RR 0,43, 95% BI 0,27 tot 0,68, APP 40% ). Bovendien zijn de radiografische en functionele resultaten slechter na stopzetting van anti-TNF (respectievelijk HR 0,66, 95% BI 0,63 tot 0,69 en HR 0,30, 95% BI 0,19 tot 0,41). Gegevens over het aantal SAE's (RR 1,26, 95% BI 0,61 tot 2,63, RR 2%) en uitval vanwege AE (RR 0,72; 95% BI 0,23 tot 2,24, RR - 1%) waren niet doorslaggevend. De meeste resultaten waren gebaseerd op bewijs van matige kwaliteit.

Een studie waarin geleidelijke dosisverlaging van anti-TNF werd vergeleken op basis van ziekteactiviteit (gegevens voor adalimumab en etanercept) rapporteerde geen statistisch significante verschillen in functionele resultaten (HR 0,20, 95% BI -0,02 tot 0,42). Bij deelnemers werd een significant hogere gemiddelde ziekteactiviteit gevonden met een geleidelijke dosisverlaging van anti-TNF aan het einde van de studie (HR 0,50, 95% BI 0,11 tot 0,89). De volledige tekst van deze proef was niet beschikbaar voor deze beoordeling. Er werden geen andere belangrijke (significante) uitkomsten gerapporteerd. Alle uitkomsten waren gebaseerd op bewijs van lage kwaliteit.

LiveInternetLiveInternet

-Tags

-Categorieën

  • 2. 3. 4. 5. Nieuws van Sergey Blinov (1214)
  • Werkmaterialen (1) (71)
  • Aankondiging (60)
  • Berichten van Olga Blinova (59)
  • Working Papers 2 (53)
  • Berichten van Olga Blinova 04 (52)
  • Land en wereld (52)
  • Werkmaterialen (52)
  • Toerisme (51)
  • Berichten van Olga Blinova 02 (51)
  • Russische cultuur (50)
  • Berichten van Olga Blinova 05 (50)
  • Berichten van Olga Blinova 03 (50)
  • Berichten van Olga Blinova 01 (50)
  • Politiek (50)
  • Beurs van meesters (49)
  • Wensen aan vrienden (44)
  • Politiek 01 (42)
  • Wetenschap en leven (38)
  • Filmstrippen (32)
  • Traditionele geneeskunde (31)
  • Tourizi 01 (30)
  • Geheimen, raadsels, feiten (25)
  • Mijn poëziedagboek (20)
  • "Iron News" (19)
  • Geschiedenis (16)
  • 1. 5.econet (13)
  • 2. Wilde wereld (13)
  • Intermezzo (12)
  • In het land en de wereld 01 (11)
  • Dagboek (10)
  • ekola 02 (8)
  • 4. Hoorspelen uit My World (7)
  • Werkmaterialen 01 (6)
  • Homeland - RU (4)
  • Beurs van Masters 01 (4)
  • MAMM (4)
  • Beller-ID (3)
  • Online bibliotheek (read24.ru) (2)
  • President van de Albany Federation (2)
  • Zaden van creativiteit (2)
  • Cultuur.RF (1) (1)
  • Wees mooi 01 (1)
  • Religie (1)
  • Hobo's Fairy Library (1)
  • 1. Informatie (911)
  • 1. Blog van Nikolay Starikov (219)
  • 1. SoftMixer (156)
  • . ekola (122)
  • 1. Berichten van vrienden (102)
  • 1. Seedoff (75)
  • 1. Berichten van vrienden 02 (53)
  • 1. ZSerials.TV (52)
  • SoftMixer 01 (51)
  • ekola 01 (50)
  • 1. 1. Yandex. ru (50)
  • 1. Berichten van vrienden 01 (23)
  • 1. 1. Blog van Nikolay Starikov (518)
  • 1. 1. https://nstarikov.ru/blog/ 01 (51)
  • 1. 1. 1. https://nstarikov.ru/blog/ (51)
  • 1. https://nstarikov.ru/blog/ (51)
  • 1. 1. https://nstarikov.ru/ 06 (50)
  • 1. 1. https://nstarikov.ru/ 05 (50)
  • 1. 1. https://nstarikov.ru/blog/ 04 (50)
  • 1. 1. https://nstarikov.ru/blog/ 03 (50)
  • 1.1. https://nstarikov.ru/blog/ 02 (50)
  • 1. 1. https://nstarikov.ru/blog/ (50)
  • 1. 1. https://nstarukov.ru/blog 07 (48)
  • 1. 1. https://nstarikov.ru/blog 08 (14)
  • 1. 4. Poëzie (284)
  • 1. 4. Poëzie 03 (34)
  • Klembord 01 (28)
  • Alexey Klimenko (25)
  • Irina Cherkasova (16)
  • Arkady Lukyanov (14)
  • Irina Samarina - Labyrinth (12)
  • Larisa Gavrilova (10)
  • Hieromonk Roman (9)
  • Alexander Galich (8)
  • Nika Gere (6)
  • Nika Navi (6)
  • Tamara Nesterova (6)
  • Inna Snegina (6)
  • Sofia Parnok (5)
  • Olya Nikitina (5)
  • Julia Vikhareva (5)
  • Olga Domozhirova (4)
  • Darena Hale (4)
  • Marina Belokopytova (4)
  • Glasrook (4)
  • Olga Berggolts (4)
  • Rina Nael (3)
  • George Rodd (3)
  • Cheryl Fann (3)
  • Larisa Miller (3)
  • Vladimir Listomirov (3)
  • Vladimir Mikheishin (3)
  • Galina Shchelkinskaya (3)
  • Sergey Grachev (3)
  • Ivan Ternov (3)
  • Alevtina Fedorova (3)
  • Galina Koloskova (3)
  • Gilles de Rais (3)
  • Svetlana Kozlova - Bortnitskaya (2)
  • Veronica Tushnova (2 Ziekenhuizen)
  • Anna Rtischeva 2 (2)
  • Larisa Fedosova (1)
  • Greta Stefanesa (1)
  • 3. Psychologie (159)
  • Psycholoog-i-I (77)
  • Zelfontwikkeling (46)
  • 1. 4. Leven in de USSR (150)
  • 1. 4. Leven in de USSR 04 (50)
  • 1. 4. Leven in de USSR 05 (27)
  • 1. SoftMuxer 02 (144)
  • 1. SoftMixer 03 (50)
  • 1. SoftMixer 04 (44)
  • 4. video's (133)
  • Tv-series (45)
  • 2. Wereld van dieren in het wild (4)
  • 1. 4. Audiobibliotheek (131)
  • 1. 4. Audiobibliotheek 01 (50)
  • 1. 4. Audiobibliotheek 02 (30)
  • 1. Wereld van Tesen (125)
  • 5. Programma's (99)
  • Lopende programma's (53)
  • Populaire software (23)
  • Lopende programma's 01 (20)
  • 1. emosurf (92)
  • 1. emosurf 01 (42)
  • 4. Boeken (92)
  • Educatieve literatuur (26)
  • Kinderboeken (8)
  • Computers (7)
  • Fixbook (3)
  • 5. Hydepark (89)
  • Maxpark (21)
  • 1. Luchtverdediging en thuisland (86)
  • 4. YouTube (76)
  • YouTube 01 (26)
  • aBook Club (66)
  • 3. Schoonheid en gezondheid (61)
  • Schoonheid en gezondheid 01 (17)
  • Afbeeldingen (61)
  • 1. 4. Poëzie 02 (58)
  • Interessante feiten (58)
  • 1. 4. Bizon (56)
  • 1. 4. Bizon 01 (7)
  • 2. Oren. poten. staart (56)
  • 2. Oren, poten, staart 01 (8)
  • 1. 3. Geneeskunde (54)
  • Audioboeken (53)
  • Klembord (52)
  • 1. 5. Juridisch advies online (51)
  • Geneeskunde 03 (51)
  • 1. 4. Leven in de USSR 01 (51)
  • Juridisch educatief programma (51)
  • 4. Humor elke dag (50)
  • 1. 4. Leven in de USSR 02 (50)
  • 1. 4. Poëzie 01 (50)
  • 1. 4. Nuttige informatie 02 (50)
  • 1. 4. Nuttige informatie 01 (50)
  • 1. 4. Leven in de USSR 03 (49)
  • Geneeskunde 01 (49)
  • Artikelen (49)
  • Voedselrecepten (48)
  • 4. Mystiek in het leven (47)
  • 1. Wereld van Tesin 01 (46)
  • 1. 4. Raadsels van de genetica (45)
  • Geneeskunde 02 (45)
  • 1. Sokolniki (44)
  • Literaire Salon van Natalia Savelyeva (2)
  • 1. 1. Yandex.ru 01 (41)
  • 5. Nieuws van "Komsomolskaya Pravda" (39)
  • Sokolniki Park (39)
  • Air Defense + Homeland (36)
  • Favorieten (36)
  • 4. Documentaire (29)
  • 1. Genieten van creativiteit (28)
  • 1. ussrlife.blogspot.ru (26)
  • Honden sociaal netwerk (26)
  • Veterinair portaal pets-help.ru (1)
  • 1. SoftMixer 01 (24)
  • 4. Baba Yaga en alles, alles, alles (22)
  • 1. 4. Nuttige informatie 03 (22)
  • 5. Beschaving (22)
  • 1. 5. FB.ru (14)
  • Wetenschap (8)
  • TCSO "Sokolniki" (22)
  • Club "Evening Sokolniki" (2)
  • 1. 5. Blog van Sergei Sobyanin (19)
  • 1. 4. Nuttige informatie (19)
  • Geneeskunde 94 (18)
  • Liefde. Een familie. Leven (18)
  • 1. Seedoff 02 (17)
  • TorrNADO (10)
  • 1. Berichten van vrienden 04 (16)
  • Audioboeken 01 (16)
  • 1. Zacht - file.ru (16)
  • Populaire audioboeken (16)
  • 1. Blog van Sergei Sobyanin (14)
  • Materialen voor artikelen (14)
  • 1. 4. Sokolniki (13)
  • BukvoDom (12)
  • 1. Seedoff 01 (9)
  • 1. 1.izborsk-club.ru (9)
  • Wees mooi! (negen)
  • 1. kinino-online.tv; russia.tv; vseserialy.org (8)
  • 1. webtous.ru (7)
  • 1. 4. Leren (7)
  • 3. Gezondheid (7)
  • 2. Groen huis (7)
  • 1. kino - online.tv (4)
  • 4. Cultuur (4)
  • Sialia (1)
  • 2. Natuur (4)
  • 1. 4. dr-znai.com (3)
  • 1. 4.readli.net (3)
  • 1. Berichten van vrienden 03 (3)
  • 1. kin-ussr.ru (3)
  • 1. 4. Lost Worlds (3)
  • 1. Netwerkfouten (2)
  • 1. obg.kz (2)
  • Joomla (een website maken) (2)
  • Meesterwerken van ambachten (2)
  • 1. 4. Leven in de USSR 04 (1)
  • 4. RuStikh (verzen van de klassiekers) (1)
  • 1. 5. Financieel genie (1)
  • www.novate.ru (1)
  • 1. 1.tv - çinema.çlub (1)
  • 1. 4. Zwijg (1)
  • 1.mleks.com (1)
  • Raadsels van de genetica (1)
  • 1. 4. Verhoudingen van geluk (1)
  • Instituut voor Naturotherapie (1)
  • Wetenschappelijk nieuws (1)
  • PozdraOK (0)
  • SoftMixer 02 (0)
  • 1. berichten van vrienden 01 (0)
  • 1. m. mbook.ru (0)
  • (0)

-Toepassingen

  • Tv programma
  • TorrNADO - torrent-tracker voor blogsTORRNADO - torrent-tracker voor blogs
  • Een handige wekelijkse tv-programmagids van Akado TV Guide.
  • Een herboren catalogus met ansichtkaarten voor alle gelegenheden
  • Ik ben een fotograaf-plug-in voor het plaatsen van foto's in een gebruikersdagboek. Minimale systeemvereisten: Internet Explorer 6, Fire Fox 1.5, Opera 9.5, Safari 3.1.1 met JavaScript ingeschakeld. Misschien werkt het

-fotoboek

-nieuws

-Muziek

-Dagboek zoeken

-Email abonnement

-Belangen

-Vrienden

-Vaste lezers

-Gemeenschappen

-Uitzending

-Statistieken

Tumornecrosefactor: geneesmiddelen

Zondag, 03 juni 2018 18:50 + in het quote-pad

Tumornecrosefactor (TNF) is een specifiek eiwit van de groep van cytokines - hormoonachtige stoffen die door het immuunsysteem worden geproduceerd. Het is van groot belang in de geneeskunde vanwege zijn eigenschappen - het vermogen om celdood (necrose) van intratumoraal weefsel te veroorzaken. Dit is een echte doorbraak in de geneeskunde, waardoor geneesmiddelen met TNF kunnen worden gebruikt voor de behandeling van kanker.

Ontdekkingsgeschiedenis

Aan het begin van de 20e eeuw werd in de medische praktijk een patroon gevonden: bij sommige patiënten was er een afname en / of verdwijning van tumorformaties na het ondergaan van een infectie. Daarna begon de Amerikaanse onderzoeker William Coley opzettelijk kankerpatiënten te injecteren met medicijnen die een infectieus principe bevatten (bacteriën en hun gifstoffen).

De methode werd niet erkend als effectief, omdat deze een sterk toxisch effect had op het lichaam van de patiënt. Maar dat was het begin van een hele reeks onderzoeken die leidden tot de ontdekking van een eiwit dat tumornecrosefactor wordt genoemd. De ontdekte stof veroorzaakte de snelle dood van kwaadaardige cellen die onder de huid van experimentele muizen waren geïmplanteerd. Even later werd puur TNF geïsoleerd, waardoor het voor onderzoeksdoeleinden kon worden gebruikt..

Deze ontdekking heeft bijgedragen aan een echte doorbraak in kankertherapie. Voorheen was het met behulp van cytokine-eiwitten mogelijk om slechts enkele oncologische formaties met succes te behandelen - huidmelanoom, nierkanker. Maar aanzienlijke vooruitgang in deze richting werd mogelijk gemaakt door de studie van de eigenschappen van de tumornecrosefactor. Geneesmiddelen die daarop zijn gebaseerd, worden opgenomen in de chemotherapieprocedure.

Werkingsmechanisme

Tumornecrosefactor werkt op een specifieke doelcel. Er zijn verschillende werkingsmechanismen:

-- Door speciale TNF-receptoren wordt een meerstappenmechanisme geactiveerd - geprogrammeerde celdood (apoptose). Deze actie wordt cytotoxisch genoemd. Tegelijkertijd wordt ofwel het volledig verdwijnen van het neoplasma waargenomen, ofwel een afname in grootte.

-- Door verstoring of volledige stopzetting van de celcyclus. De kankercel kan zich niet meer delen en de groei van de tumor stopt. Deze actie wordt cytostatisch genoemd. Meestal stopt de tumor met groeien of neemt hij af..

-- Door de vorming van nieuwe vaten van het tumorweefsel en schade aan bestaande haarvaten te blokkeren. Tumor zonder voeding necrotiseert, krimpt en verdwijnt.

Er zijn situaties waarin kankercellen ongevoelig kunnen zijn voor de ingespoten medicijnen door mutaties. Dan ontstaan ​​bovenstaande mechanismen niet.

Medisch gebruik

Tumornecrosefactor wordt gebruikt bij de zogenaamde cytokinetherapie - behandeling met specifieke eiwitten die worden aangemaakt door bloedcellen die verantwoordelijk zijn voor de immuniteit. De procedure is mogelijk in elk stadium van het tumorproces en is niet gecontra-indiceerd voor mensen met gelijktijdige pathologieën - cardiovasculair, nier, lever. Recombinante tumornecrosefactor wordt gebruikt om de toxiciteit te verminderen.

Behandeling met cytokine is een nieuwe en zich geleidelijk ontwikkelende richting in de oncologie. Bovendien wordt het gebruik van TNF als het meest effectief beschouwd. Omdat deze stof zeer giftig is, wordt deze gebruikt door de zogenaamde regionale perfusie. De methode bestaat erin dat een met een tumor geïnfecteerd orgaan of lichaamsdeel met speciale apparatuur uit de algemene bloedbaan wordt geïsoleerd. Vervolgens wordt de bloedcirculatie kunstmatig geactiveerd met het geïnjecteerde TNF.

In de medische praktijk wordt voorzichtigheid betracht bij het gebruik van tumornecrosefactor. Een aantal onderzoeken bewijzen dat TNF een sleutelcomponent is bij de ontwikkeling van sepsis, toxische shock. De aanwezigheid van dit eiwit verhoogde de pathogeniteit van bacteriële en virale infecties, wat vooral gevaarlijk is bij de aanwezigheid van hiv bij een patiënt. Het is bewezen dat TNF betrokken is bij het optreden van auto-immuunziekten (bijvoorbeeld reumatoïde artritis) waarbij het immuunsysteem de weefsels en cellen van zijn lichaam vergist voor vreemde lichamen en deze beschadigt.

Om het hoge toxische effect te minimaliseren, worden de volgende maatregelen genomen:

-- alleen lokaal gebruikt op de plaats van tumorvorming;

-- gecombineerd met andere medicijnen;

-- werken met mutante, minder giftige TNF-eiwitten;

-- injecteer neutraliserende antilichamen.

Deze omstandigheden dwingen het beperkte gebruik van tumornecrosefactor. Hun behandeling moet goed georganiseerd zijn..

Een bloedtest registreert TNF niet in een gezond lichaam. Maar het niveau stijgt sterk bij infectieziekten, wanneer de gifstoffen van de ziekteverwekker in de bloedbaan terechtkomen. Dan kan het in de urine worden opgenomen. Gewrichtsvloeistof tumornecrosefactor suggereert reumatoïde artritis.

Ook duidt een toename van deze indicator op allergische reacties, oncologische ziekten en is een teken van afstoting van getransplanteerde donororganen. Er is informatie dat een toename van deze indicator kan duiden op niet-overdraagbare ziekten, zoals hartfalen, bronchiale astma.

Met verschillende immunodeficiënties (waaronder AIDS) en ernstige virale ziekten, evenals verwondingen en brandwonden, worden aandoeningen gecreëerd die de tumornecrosefactor verminderen. Een immunosuppressivum heeft een vergelijkbaar effect.

Op TNF gebaseerde geneesmiddelen worden doelgericht genoemd - in staat om zich te richten op een specifiek molecuul van een kankercel, waardoor de laatste sterft. Tegelijkertijd blijft het effect op andere organen minimaal, wat de toxiciteit van de tumornecrosefactor vermindert. Op TNF gebaseerde geneesmiddelen worden zowel zelfstandig (monotherapie) als in combinatie met andere geneesmiddelen gebruikt.

Tegenwoordig zijn er verschillende fondsen op basis van TNF, namelijk:

-- NGR-TNF is een buitenlands medicijn, waarvan het actieve ingrediënt een TNF-derivaat is. In staat om de vaten van de tumor te beschadigen, waardoor deze geen voeding krijgt.

--"Alnorin" is een Russische ontwikkeling. Zeer effectief in combinatie met interferonen.

"Refnot" - een nieuw Russisch medicijn dat tumornecrosefactor en thymosine-alfa 1 bevat. De toxiciteit is extreem laag, maar de effectiviteit is gelijk aan natuurlijk TNF en overtreft het zelfs vanwege het immunostimulerende effect. Het medicijn werd in 1990 gemaakt. Het slaagde met succes voor alle noodzakelijke klinische onderzoeken en werd pas in 2009 geregistreerd, wat officieel toestemming gaf voor de behandeling van maligne neoplasmata..

Zelftoediening van geneesmiddelen op basis van tumornecrosefactor is ten strengste verboden. Behandeling van oncologische ziekten is een complex proces dat uitsluitend onder toezicht van een specialist plaatsvindt.

Artikelen Over De Wervelkolom

Yoga voor hernia van de lumbosacrale wervelkolom

Hernia-schijven veroorzaken ernstige rugpijn en veel ongemak. Bij een hernia van de lumbosacrale wervelkolom schrijven specialisten vaak yogatherapie voor.